Onkologie - einige Aspekte

Natürlich ist das Ziel einer jeden Behandlung bei Krebs, den Krebs zum Verschwinden zu bringen, ihn mitsamt seinen Ablegern („filiae“, Metastasen) zu vernichten. In den letzten Jahren wurden etliche neuartige Therapieverfahren und Medikamente dazu etabliert. Der Fachbereich, der sich um Blutkrebserkrankungen kümmert, wird als Hämatologie bezeichnet.

Man kriegt den Krebs schon klein…. Krebs ist eigentlich ein Tier was rückwärts läuft, vielleicht daher der Name. Onkologie hat seinen Wortstamm bei „Anschwellung“, gemeint ist Tumor, was eigentlich auch nur Schwellung bedeutet.

Die wichtigsten Behandlungsmethoden der Onkologie sind:

· Chirurgische Tumorentfernung

· Strahlentherapie, in der das Tumorgewebe mit ionisierender Strahlung behandelt wird

· Chemotherapie mit Zytostatika

· Medikamentöse Therapie mit relativ neuen Wirkstoffen wie monoklonalen Antikörpern (Krebsimmuntherapie) oder Tyrosinkinase-Inhibitoren.

· Die Resektion ist eine operative Entfernung bestimmter Gewebeteile eines Organs oder auch eines Tumors. Das Wort „Resektion“ kommt aus dem spätlateinischen„resectio“ = das Abschneiden, bzw. „resecare“ = abschneiden, wegschneiden, (zu)rückschneiden. Beispiele sind die Kolon-Resektion, also die Teilentfernung des Dickdarms, oder die Schilddrüsen-Teilresektion (Strumaresektion). Werden benachbarte Strukturen mitentfernt, so spricht man von einer En-bloc-Resektion.

· Im Deutschen wird Resektion deutlich abgegrenzt von der Ektomie oder Totalexstirpation (der Entfernung eines ganzen Organs, wie beispielsweise bei einer Gastrektomie, Hysterektomie oder Thyreoidektomie) und der Teil-Exstirpation.

Bei etlichen Tumorerkrankungen werden kombinierte Verfahren eingesetzt, also Strahlentherapie, Chemotherapie und Chirurgie.

Neuerdings gibt es sogar zugelassene Medikamente aus Viren, die Krebs vernichten. Beispiel: Ende 2015 wurde in den USA und wenig später in Europa das Präparat Talimogene laherparepvec (T-VEC) für die Behandlung von Melanom-Patienten zugelassen. Das Besondere: Das Arzneimittel zur Injektion in den Tumor enthält genetisch veränderte Herpes-simplex-Viren Typ 1.

Dazu sollte erwähnt werden, dass auch bei der Behandlung einer Krebserkrankung Leitlinien keine Richtlinien sind. Es gibt Spezialisten, die, abweichend von den Regeln, unter Umständen nur eine medikamentöse Monotherapie bei bestimmten Tumoren fahren.

Ein Krebsimpfstoff (auch Tumorvakzine) ist ein Impfstoff, der gegen Krebserkrankungen eingesetzt wird. Krebsimpfstoffe sind eine Form der Krebsimmuntherapie. Grundsätzlich ist zwischen zwei Arten von Krebsimpfstoffen zu unterscheiden:

· prophylaktische Krebsimpfstoffe: sie werden vorbeugend gesunden Menschen oder Tieren verabreicht, um eine bestimmte Krebserkrankung zu verhindern (Prophylaxe). Beispielsweise Gebärmutterhalskrebs, der durch Humane Papillomviren (HPV) hervorgerufen wird.

· Prinzipiell können bei der Chemotherapie zwei unterschiedliche Wege zur Bekämpfung der Krebszellen eingeschlagen werden. Mit Zytotoxinen soll die Apoptose, das heißt der programmierte Zelltod der malignen Zellen, herbeigeführt werden. Dies ist der in den meisten Fällen angestrebte Weg, den Tumor zu eradizieren, das heißt vollständig aus dem Körper des Erkrankten zu beseitigen. Zytostatika (griechisch cyto=Zelle und statik=anhalten) sind dagegen definitionsgemäß Substanzen, die Krebszellen nicht abtöten, sondern deren Zellwachstum und die Zellteilung (Proliferation) unterbinden. Konventionelle klassische Chemotherapeutika wirken im Wesentlichen zytotoxisch, während zielgerichtete neuere Therapien aus dem Bereich der Krebsimmuntherapie, wie beispielsweise monoklonale Antikörper, zytostatische Eigenschaften haben.

· In der Literatur wird allerdings in vielen Fällen nicht zwischen Zytostatika und Zytotoxinen unterschieden. Die meisten derzeit angewandten Chemotherapeutika wirken zudem sowohl zytotoxisch als auch zytostatisch.

Die Uni München hat bereits experimentell Vakzine gegen Lungenkarzinome entwickelt.

Die bisherigen Antikörper als Medikamente gegen Krebs konnten nicht alle Erwartungen erfüllen. Sie wirken häufig auch nicht hochspezifisch gegen Krebszellen, sondern häufig nur gegen Gruppeneigenschaften von Krebszellen.

Beispiele für Krebserkrankungen, bei denen eine Chemotherapie zu einer dauerhaften Heilung führen kann:

Brustkrebs ohne FernmetastasenChorionkarzinom der FrauHodentumoreakute Leukämienmalignes LymphomMorbus Hodgkin

· Tumoren bei Kindern, auch mit Metastasen.

Häufig werden auch Zytostatika mit Antikörpern kombiniert, so dass ein Patient mitunter drei oder sogar vier Medikamente gegen Krebs bekommt, deren Wirkungen sich ergänzen oder verstärken. Beispiel: Das Antikörper-Wirkstoff-Konjugat Mylotarg® (Gemtuzumab Ozogamicin) wurde durch die Europäische Kommission für die Kombinationstherapie mit Daunorubicin (DNR) und Cytarabin (AraC) zugelassen und ist nun erstmals auf dem deutschen Markt verfügbar. Die Zulassung gilt für Patienten ab 15 Jahren mit nicht vorbehandelter, neu diagnostizierter CD33-positiver akuter myeloischer Leukämie (AML).

Tumorlyse: Der Tumor zerfällt. Deshalb muss man Medikamente geben, damit der Organismus dieses Ereignis überlebt. Für Patienten mit hohem TLS-Risiko bleibt das Urikolytikum Rasburicase Mittel der Wahl, weil sie die Harnsäure sehr schnell zu Allantoin abbaut. Kürzlich wurde der Xanthinoxidasehemmer Febuxostat für die TLS-Prävention und -Behandlung bei hämatologischen Malignomen und mittlerem bis hohem TLS-Risiko zugelassen.

CD34- Stammzellapherese ist ein spezielles Verfahren. Dies wird manchmal vor der Chemotherapie gemacht. Weiße immunkompetente Zellen werden wie beim Blutspenden dem Patienten entnommen und konserviert. Nun kann man extremistisch hohe Chemotherapiedosen in den Patienten hineinpumpen, um die Krebszellen alle kaputt zu hauen. Neutropenie ist die Folge. Gegenmittel ist z.B. G-CSF. Danach kriegt der Patient.seine weißen Zellen aus der CD34-Konserve wieder. All diese Maßnahmen sollen das Krebsgeschwür ausrotten. Wird kurativ erfolgreich angewendet bei Second-Line Therapie von Hodenkrebs.

Auch die Industrie setzt auf neue Verfahren. Bekannt ist die Car-T Methode. Hierbei werden dem Patienten Krebszellen entnommen, um spezifische Wirkstoffe gegen diesen Krebs im Labor zu entwickeln, so etwas wie „magische Kugeln“. „CAR-T“ steht für chimäre Antigen-Rezeptoren auf T-Zellen, einer speziellen Klasse von Immunzellen. Das Grundprinzip besteht darin, solche T-Zellen genetisch umzuprogrammieren. Sie werden dazu dem Patienten entnommen, im Labor mithilfe von Viren mit dem Gen für einen speziellen künstlichen (chimären) Rezeptor ausgestattet, anschließend vermehrt und wieder injiziert.Am 27.08.2018 wurden in Europa die ersten beiden CAR-T-Zell-Therapien zugelassen: Tisagenlecleucel (Handelsname Kymriah®) und Axicabtagen Ciloleucel (Handelsname Yescarta®). Beide Produkte sind CD19-spezifische CAR-T-Zellen: Angriffspunkt ist das CD19-Antigen auf B-Lymphozyten. Klaus Cichutek, der Präsident des Paul-Ehrlich-Instituts (PEI), wertet die CAR-T-Erfolge als „Durchbruch für die Gentherapie insgesamt“.

Martin Döhring

Notabene:

1. PD-1 Inhibitoren

Immuncheckpoint-Inhibitoren werden bei verschiedenen Tumorentitäten wie dem Lungenkarzinom, Nierenzellkarzinom, Merkelzellkarzinom, Hodgkin-Lymphom und dem Blasenkarzinom oder speziellen Patientenpopulationen, zum Beispiel mit Mikrosatelliteninstabilität eingesetzt

„Leider ist unser Immunsystem im Kampf gegen den Krebs nicht immer erfolgreich. Denn manchen Krebszellen gelingt es, sich zu „tarnen“ und so der körpereigenen Immunabwehr zu entkommen. Dafür manipulieren sie bestimmte Schaltstellen – sogenannte Checkpoints – unseres Immunsystems und setzen so die Abwehrreaktion des Körpers außer Kraft. So produzieren beispielsweise verschiedene Tumorarten den Programmed Death Ligand 1, kurz PD-L1. Interagiert dieses Protein mit den Rezeptoren PD-1 und B7.1 auf den T-Zellen, werden diese deaktiviert. Das bedeutet: PD-L1 wirkt wie eine Art Stopp­schild für unser Immunsystem und die Krebszellen haben freie Fahrt.“

Schon seit 2011 ist der CTLA4-Hemmer Ipilimumab (Yervoy®) zur Behandlung von Patienten mit metastasiertem schwarzem Hautkrebs (Melanom) zugelassen. Ipilimumab ist als erste oder zweite Therapielinie einsetzbar. Viel Aufmerksamkeit hat die Zulassung von Nivolumab (Opdivo®) erhalten. Dieser PD-1-Inhibitor wird seit Sommer 2015 bei Patienten mit metastasiertem und/oder inoperablem Melanom eingesetzt. Er ist mittlerweile auch zugelassen zur Lungenkrebstherapie. Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs erhalten Nivolumab, wenn der Krebs einen Plattenepithelanteil aufweist. Eine weitere Voraussetzung: Patienten haben vorab eine Chemotherapie erhalten, unter der die Erkrankung voranschritt. Ebenfalls seit Sommer 2015 kann der PD-1-Hemmer Pembrolizumab (Keytruda®) eingesetzt werden. Das Präparat ist für Patienten mit Melanom geeignet, die nicht operiert werden können oder bei denen Fernmetastasen vorliegen. Pembrolizumab kann als Erstlinientherapie direkt nach Diagnosestellung eingesetzt werden. Es darf auch im Anschluss an eine andere Therapie verabreicht werden.

2. V-EGF Hemmer

Aflibercept (Handelsname Eylea®; Hersteller Bayer HealthCare resp. Zaltrap®; Hersteller Sanofi) ist ein neuer rekombinanter Wachstumsfaktor-Inhibitor zur Behandlung der altersbedingten Makuladegeneration (AMD) resp. des metastasierten kolorektalen Karzinom (mCRC). Auch wenn das Medikament der neue Hoffnungsträger des Pharmakonzerns war, zeigen neue Nutzenbewertungen nun, dass Aflibercept keinen Zusatznutzen für die Behandlung des Makulaödems bringt. Seit 2011 müssen sich neu zugelassene Medikamente mit neuen Wirkstoffen aufgrund § 35a SGB V (AMNOG) einer "frühen Nutzenbewertung" durch den Gemeinsamen Bundesausschuss (G-BA) unterziehen, wenn der pharmazeutische Hersteller einen Verkaufspreis erzielen möchte, der zu hören Jahrestherapiekosten als die Vergleichstherapie führt oder über einem möglichen Festbetrag liegt. Nur wenn ein Zusatznutzen besteht, kann der Arzneimittelhersteller mit dem Spitzenverband der gesetzlichen Krankenkassen einen Preis aushandeln. Dies galt auch für Aflibercept. Im regulären Verfahrensablauf hat zunächst das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) eine Bewertung abgegeben: Keine Belege für Zusatznutzen. Hersteller-Dossier enthält keine verwertbaren Daten für Vergleich mit Ranibizumab

Alle Mitglieder der VEGF-Familie bewirken eine zelluläre Antwort, indem sie an eine Tyrosinkinase, den VEGF-Rezeptor (VEGFR), binden und so das extrazelluläre Signal ins Zellinnere weiterleiten. Es existieren drei Rezeptoren (VEGFR 1–3), wobei unterschiedliche Affinitäten zu beobachten sind. So bindet VEGF-A nur an den Rezeptor Typ 1 und 2, während PIGF und VEGF-B nur an den Rezeptor Typ 1 binden und VEGF-C und VEGF-D nur an die Rezeptoren Typ 2 und 3. VEGF-E und F binden beide an die Rezeptoren Typ 2. Die Rezeptoren dimerisieren, nachdem sie VEGF gebunden haben, und phosphorylieren sich dann gegenseitig. Damit werden sie aktiv und leiten das Signal weiter.

Die Produktion von VEGF wird angeregt, wenn Zellen nicht genug Sauerstoff erhalten. In diesem Fall produzieren Zellen hypoxie-induzierte Faktoren, welche zur Ausschüttung von VEGF und schließlich zur Angiogenese führen. Dies wurde an Zelllinien aufgeklärt.

In der Gefäßwand fördert VEGF die Produktion von Stickstoffmonoxid (NO), dies wiederum führt zur Gefäßerweiterung (Vasodilatation) und zum Absinken des Blutdrucks.

Der monoklonale Antikörper Bevacizumab bindet an VEGF-A und hemmt so die Gefäßneubildung (Angiogenese). Bevacizumab wurde in Phase-III-Studien erfolgreich gegen Darmkrebs, Lungenkrebs und Brustkrebs eingesetzt. In Phase-II-Studien wurde Bevacizumab eingesetzt bei der Behandlung von Bauchspeicheldrüsenkrebs, Nierenkrebs und Prostatakrebs. Nebenwirkungen sind Blutungen, Geschwüre im Magen-Darm-Trakt sowie Nierenschäden mit Bluthochdruck und Proteinurie (Eiweiß im Urin). Ranibizumab ist ein Fragment desselben Antikörpers. Es wird zur Behandlung der Feuchten Makuladegeneration, einer häufig zur Erblindung führenden Augenkrankheit, die vielfach mit Gefäßneubildung einhergeht, eingesetzt. Auch Bevacizumab wird off label für diese Indikation verwendet.

Die Tyrosinkinase-Inhibitoren Sunitinib, Sorafenib, Ramucirumab und Vatalanib hemmen unter anderem auch den VEGF-Rezeptor. Sunatinib und Sorafenib werden bei der Behandlung von fortgeschrittenem Nierenkrebs eingesetzt, Vatalanib unter anderem bei der Behandlung von Darmkrebs, Ramucirumab bei der Therapie von Magenkrebs.

VEGF Trap ist ein rekombinantes Fusionsprotein, in dem die bindende Domäne des löslichen VEGF-Rezeptors mit dem Fc-Fragment von Immunglobulin G kombiniert ist. VEGF Trap bindet alle Isoformen von VEGF-A. Derzeit wird es in der Krebsbehandlung sowie in der Behandlung der Feuchten Makuladegeneration erprobt.

Pegaptanib ist ein Aptamer, das spezifisch an VEGF-A bindet. Es ist zur Behandlung der Feuchten Makuladegeneration zugelassen.