Komplement vermittelte provozierte Opsonierung zwecks Phagolyse von Tumorzellen

Immuntherapie-Strategie, bei der man die natürlichen Mechanismen von Opsonierung und Phagozytose künstlich provoziert und gegen Tumorzellen ausnutzt. Ich gehe das Schritt für Schritt durch:

 Hintergrund

Tumorzellen tarnen sich normalerweise vor dem Immunsystem:

• Sie vermeiden Komplement-Aktivierung (z. B. durch Expression von Komplementregulatoren wie CD55, CD59).

• Sie überexprimieren „Don’t eat me“-Signale (z. B. CD47, das den Makrophagenrezeptor SIRPα hemmt).

• Sie verhindern so, dass Makrophagen sie effizient phagozytieren.

Die Immuntherapie versucht, diesen Schutz zu durchbrechen und Tumorzellen gezielt für Makrophagen „schmackhaft“ zu machen – ähnlich wie bei Bakterien durch Opsonierung.

⚙️ Molekulare Strategien zur provozierten Opsonierung

1. Antikörpertherapie (klassisches Beispiel)

• Monoklonale Antikörper (mAbs) binden spezifisch an Tumorantigene (z. B. CD20 bei B-Zell-Lymphomen, HER2 bei Brustkrebs).

• Diese Antikörper wirken wie künstliche Opsonine:

  • Fc-Region → bindet an Fcγ-Rezeptoren (FcγR) von Makrophagen.

  • Zusätzlich → Komplementaktivierung (klassischer Weg) → Ablagerung von C3b/iC3b auf Tumorzellen.

• Ergebnis: Makrophagen erkennen Tumorzellen über FcγR und CR1/CR3 → Phagozytose und Tumorzelltod.

  • Beispiele: Rituximab (anti-CD20), Trastuzumab (anti-HER2).

2. CD47–SIRPα-Blockade („Don’t eat me“-Signal ausschalten)

• Tumorzellen exprimieren CD47, das an SIRPα von Makrophagen bindet und die Phagozytose hemmt.

• Therapeutische Antikörper oder Fusionsproteine blockieren CD47 oder SIRPα.

• Sobald die Hemmung wegfällt, werden Tumorzellen, die bereits durch Komplement oder Antikörper opsoniert sind, rasch phagozytiert.

  • Klinisch untersucht: Magrolimab (Anti-CD47).

3. Komplement-Engager / Verstärkung

• Forscher entwickeln Moleküle, die gezielt Komplementfaktor C1q oder C3 an Tumorzellen rekrutieren.

• Diese „Komplement-Engager“ führen zu massiver C3b-Ablagerung → Tumorzelle wird wie ein Bakterium markiert.

• Makrophagen erkennen über CR1/CR3 → Phagozytose.

4. Bispezifische Antikörper

• Eine Bindungsstelle erkennt das Tumorantigen,

• die andere bindet direkt an Makrophagenrezeptoren (FcγR, CD40, CR3).

• Effekt: künstliche „Brücke“ → Makrophage wird gezielt an Tumorzelle rekrutiert und zur Phagozytose stimuliert.

5. Tumorvakzine und Immun-Checkpoint-Kombination

• Tumorimpfstoffe können Antikörper gegen Tumorantigene induzieren, die anschließend als Opsonine wirken.

• In Kombination mit Checkpoint-Blockade (PD-1/PD-L1-Inhibitoren) wird die Makrophagen- und T-Zell-Aktivität synergistisch gesteigert.

Molekularer Ablauf (vereinfacht)

1. Antikörper/Komplement markieren Tumorzelle (Opsonierung).

2. Makrophagenrezeptoren (FcγR, CR1, CR3) binden an Fc-Teil des Antikörpers und an C3b/iC3b.

3. Signaltransduktion → Aktin-Umbau → Tumorzelle wird phagozytiert.

4. Tumorzelle stirbt im Phagolysosom oder wird durch Antikörper-abhängige zytotoxische Mechanismen (ADCP = antibody-dependent cellular phagocytosis) eliminiert.

Klinische Relevanz

• Rituximab, Trastuzumab, Cetuximab → klassische Beispiele, die Opsonierung nutzen.

• Magrolimab (anti-CD47) → verstärkt gezielt Phagozytose.

• Neue C3b-Rekrutierungsstrategien