über die Entstehung von Darmkrebs

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Die Entstehung von Darmkrebs (kolorektales Karzinom) ist einer der am besten erforschten Prozesse der Krebsmedizin. In den meisten Fällen entwickelt sich Darmkrebs nicht plötzlich, sondern über viele Jahre durch eine Abfolge genetischer und biologischer Veränderungen. Dieses Modell wird als Adenom-Karzinom-Sequenz bezeichnet.

1. Gesunde Darmschleimhaut

Die Innenwand des Dickdarms ist mit einer Schleimhaut ausgekleidet.

Sie besteht aus Millionen kleiner Drüsen (Krypten).

In den Krypten sitzen Stammzellen, die sich ständig teilen.

Normalerweise herrscht ein Gleichgewicht:

• Zellteilung

• Zelldifferenzierung

• programmierter Zelltod (Apoptose)

Dadurch erneuert sich die Darmschleimhaut etwa alle 4–7 Tage.

2. Erste Mutation – Verlust des APC-Gens

Bei etwa 70–80 % der sporadischen Darmkrebserkrankungen ist das APC-Gen als Erstes verändert.

Das APC-Gen ist ein Tumorsuppressorgen.

Seine Aufgabe:

Es reguliert den Wnt/β-Catenin-Signalweg.

Normalerweise verhindert APC,

dass sich β-Catenin im Zellkern ansammelt.

Dadurch wird die Zellteilung kontrolliert.

Geht APC verloren,

sammelt sich β-Catenin an.

Im Zellkern aktiviert es Gene wie:

• MYC

• Cyclin D1

Diese fördern die Zellteilung.

Die Folge:

Eine Stammzelle beginnt sich schneller zu vermehren.

Es entsteht ein kleiner adenomatöser Polyp.

3. Bildung eines Adenoms

Ein Adenom ist zunächst gutartig.

Die Zellen vermehren sich stärker als normal.

Sie haben aber die Basalmembran noch nicht durchbrochen.

Jetzt können weitere Mutationen hinzukommen.

4. Aktivierung des KRAS-Onkogens

Bei vielen Adenomen entsteht später eine Mutation im KRAS-Gen.

KRAS ist ein Signalmolekül,

das Wachstumsreize aus dem EGFR-Signalweg weiterleitet.

Normalerweise:

Wachstumsfaktor → EGFR → KRAS → Zellteilung

Mutiertes KRAS ist dauerhaft aktiv.

Es sendet ständig Wachstumssignale,

auch ohne Wachstumsfaktor.

Das Adenom wächst weiter.

5. Weitere genetische Veränderungen

Mit zunehmender Größe sammeln sich weitere Mutationen an.

Häufig betroffen sind:

SMAD4

Teil des TGF-β-Signalwegs.

Normalerweise hemmt TGF-β die Zellteilung.

Fällt SMAD4 aus,

geht diese Wachstumsbremse verloren.

PIK3CA

Aktiviert den PI3K/AKT/mTOR-Signalweg.

Dieser steigert:

• Zellüberleben

• Stoffwechsel

• Wachstum

Chromosomale Instabilität

Viele Tumorzellen verlieren oder gewinnen ganze Chromosomenabschnitte.

Dadurch entstehen zahlreiche weitere Mutationen.

Dieses Muster nennt man chromosomale Instabilität (CIN) und es ist der häufigste molekulare Entstehungsweg des sporadischen Darmkrebses.

6. Verlust von TP53

Spät in der Entwicklung tritt häufig eine Mutation des TP53-Gens auf.

TP53 wird oft als

"Wächter des Genoms"

bezeichnet.

Seine Aufgaben:

• DNA-Schäden erkennen

• Zellzyklus stoppen

• DNA reparieren

• Apoptose auslösen

Ohne TP53

überleben stark geschädigte Zellen.

Jetzt entwickelt sich aus dem Adenom ein

invasives Karzinom.

7. Durchbruch der Basalmembran

Nun können Krebszellen

die Basalmembran durchbrechen.

Erst jetzt spricht man von einem

Karzinom.

Die Tumorzellen wachsen

in

• Darmwand

• Lymphgefäße

• Blutgefäße

ein.

8. Metastasierung

Über die Blutbahn gelangen Tumorzellen vor allem in:

• Leber (über die Pfortader)

• Lunge

• Bauchfell

• später weitere Organe.

Alternative Entstehungswege

Neben der klassischen Adenom-Karzinom-Sequenz gibt es weitere molekulare Wege.

Serrated Pathway (serrierter Weg)

Dieser entsteht aus sessilen serratierten Läsionen (SSL) und ist häufig gekennzeichnet durch:

• BRAF-Mutationen

• ausgeprägte DNA-Methylierung (CIMP)

• teilweise Entwicklung einer Mikrosatelliteninstabilität (MSI) durch Inaktivierung des Reparaturgens MLH1.

Dieser Weg macht etwa 15–30 % der kolorektalen Karzinome aus.

Lynch-Syndrom

Beim erblichen Lynch-Syndrom liegen bereits angeborene Defekte der DNA-Mismatch-Reparatur vor.

Betroffen sind Gene wie:

• MLH1

• MSH2

• MSH6

• PMS2

Dadurch entstehen viele kleine DNA-Fehler.

Diese Tumoren zeigen

Mikrosatelliteninstabilität (MSI-H).

MSI-H-Tumoren sprechen häufig gut auf Immuncheckpoint-Inhibitoren an.

Rolle der Entzündung

Chronische Entzündungen erhöhen ebenfalls das Krebsrisiko.

Beispiele:

• Colitis ulcerosa

• Morbus Crohn

Entzündungszellen bilden:

• freie Sauerstoffradikale

• Stickstoffradikale

• Zytokine

Diese schädigen die DNA.

Umweltfaktoren

Das Risiko steigt unter anderem durch:

• höheres Lebensalter

• familiäre Belastung

• Übergewicht

• Bewegungsmangel

• Rauchen

• hoher Konsum von verarbeitetem und rotem Fleisch

• hoher Alkoholkonsum

Schützende Faktoren sind unter anderem:

• ballaststoffreiche Ernährung

• regelmäßige Bewegung

• normales Körpergewicht

• Vorsorgekoloskopie mit Entfernung von Polypen.

Warum die Darmspiegelung so wirksam ist

Darmkrebs entsteht meist über 10–15 Jahre.

In dieser langen Vorstufe können Polypen entdeckt und entfernt werden.

Dadurch wird nicht nur Krebs früh erkannt,

sondern seine Entstehung häufig vollständig verhindert.

Zusammenfassung der molekularen Entwicklung

Der klassische Verlauf lässt sich wie folgt darstellen:

Normale Darmschleimhaut
          │
          ▼
     APC-Verlust
          │
          ▼
Kleines Adenom (Polyp)
          │
          ▼
     KRAS-Mutation
          │
          ▼
Größeres Adenom
          │
          ▼
SMAD4-, PIK3CA- und weitere Veränderungen
          │
          ▼
     TP53-Verlust
          │
          ▼
Invasives kolorektales Karzinom
          │
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Einbruch in Blut- und Lymphgefäße
          │
          ▼
Metastasen (v. a. Leber, später Lunge und Peritoneum)

Dieses mehrstufige Modell erklärt, warum Darmkrebs häufig langsam entsteht und weshalb die Vorsorgekoloskopie eine der wirksamsten Maßnahmen zur Krebsprävention ist: Durch die Entfernung gutartiger Vorstufen (Adenome oder bestimmte serratierte Polypen) kann die Entwicklung eines invasiven Karzinoms oft verhindert werden.