Snakemake Pipeline: Integration von computergestützter Datenanalyse in der Bioscience, um molekulare Daten in der Präzisionsonkologie nutzbar zu machen

Snakemake Workflow Engine

### Der Zusammenhang zwischen Bioscience, Snakemake und molekularer Präzisionsonkologie

Der Begriff "Bioscience" ist etwas breit gefasst – er bezieht sich typischerweise auf die Biowissenschaften als Ganzes, also das interdisziplinäre Feld, das Biologie, Chemie, Physik und Informatik verbindet, um biologische Prozesse auf molekularer, zellulärer und systemischer Ebene zu untersuchen. Im Kontext passt es besonders gut zur Bioinformatik (einem Unterbereich der Bioscience), da hier computergestützte Methoden für die Analyse biologischer Daten im Vordergrund stehen. Ich erkläre die Begriffe kurz, bevor ich den Zusammenhang detailliert darstelle. Die Erklärung basiert auf etablierten Anwendungen in der Forschung und Klinik (Stand 2025).

#### 1. Kurze Definition der Schlüsselbegriffe

- Bioscience (Biowissenschaften): Umfasst die Erforschung lebender Systeme auf molekularer Ebene, einschließlich Genomik, Proteomik und Zellbiologie. In der modernen Bioscience spielen Big Data und Computational Tools eine zentrale Rolle, um komplexe Datensätze (z. B. aus Sequenzierungen) zu verarbeiten. Sie bildet die Grundlage für anwendungsnahe Felder wie die Medizin.

- Snakemake: Ein Open-Source-Workflow-Management-System (Workflow Engine), das speziell für reproduzierbare und skalierbare Datenanalysen entwickelt wurde. Es basiert auf einer deklarativen Sprache (ähnlich Makefile, aber in Python), die Pipelines definiert: Regeln beschreiben Eingaben, Ausgaben, Skripte und Abhängigkeiten. Snakemake automatisiert die Ausführung auf lokalen Computern, Clustern oder Clouds, minimiert Fehlerquellen und gewährleistet Reproduzierbarkeit durch Versionskontrolle und Container-Integration (z. B. Docker). Es ist besonders in der Bioinformatik beliebt, da es mit Tools wie Next-Generation Sequencing (NGS)-Software kompatibel ist.

- Molekulare Präzisionsonkologie (Precision Oncology): Ein Ansatz der Krebsmedizin, der Therapien auf das individuelle molekulare Profil des Tumors abstimmt. Statt "One-Size-Fits-All"-Behandlungen analysiert man genomische (z. B. Mutationen in DNA), transkriptionelle (RNA-Expression) oder proteomische Merkmale, um zielgerichtete Therapien (z. B. Inhibitoren gegen spezifische Onkogene wie BRAF-Mutationen) oder klinische Studien zu empfehlen. Molekulare Aspekte umfassen Varianten wie Single-Nucleotide-Varianten (SNVs), Copy-Number-Variationen (CNVs) und Strukturelle Varianten (SVs), die durch NGS-Techniken (z. B. Whole-Exome-Sequencing, WES) erfasst werden.

#### 2. Der molekulare und praktische Zusammenhang

Der Zusammenhang zwischen diesen Elementen liegt in der integration von computergestützter Datenanalyse in der Bioscience, um molekulare Daten in der Präzisionsonkologie nutzbar zu machen. Präzisionsonkologie erzeugt massive, heterogene Datensätze (z. B. Terabytes an Sequenzierungsdaten pro Patient), die manuell nicht handhabbar sind. Hier kommen Tools aus der Bioscience wie Snakemake ins Spiel: Sie bauen reproduzierbare Bioinformatik-Pipelines, die rohe molekulare Daten in klinisch relevante Insights umwandeln. Das ermöglicht personalisierte Therapieentscheidungen in Molecular Tumor Boards (MTBs), wo interdisziplinäre Teams (Onkologen, Bioinformatiker, Pathologen) Varianten interpretieren.

##### Molekulare Ebene: Von Rohdaten zur personalisierten Therapie

Auf molekularer Ebene beginnt der Prozess mit der Extraktion und Sequenzierung tumorales Gewebe-DNA/RNA:

- Tumorbiopsie → DNA-Isolierung → NGS (z. B. WES oder Tumor-Only-Sequenzierung, um somatische Mutationen zu detektieren).

- Herausforderung: NGS erzeugt FASTQ-Dateien mit Milliarden von Reads, die Alignment (z. B. zu Referenzgenom via BWA), Varianten-Calling (z. B. mit GATK für SNVs oder Manta für SVs) und Annotation (z. B. mit ANNOVAR für funktionale Auswirkungen) erfordern.

Snakemake orchestriert diese Schritte in einer Pipeline:

- Regelbasierte Definition: Eine "Snakefile" (Python-Skript) definiert Rules wie `rule align_reads: input: 'raw.fastq'; output: 'aligned.bam'; shell: 'bwa mem {input} > {output}'`. Abhängigkeiten sorgen dafür, dass Schritte nur bei Bedarf laufen.

- Skalierbarkeit und Reproduzierbarkeit: In der Bioscience minimiert Snakemake Batch-Effekte (z. B. durch parallele Ausführung auf HPC-Clustern) und ermöglicht Versionskontrolle (z. B. via Git). Containerisierung (Docker/Singularity) isoliert Umgebungen, sodass Analysen auf verschiedenen Systemen identisch laufen.

- Anwendung in Präzisionsonkologie: Pipelines wie Onkopipe (ein Snakemake-basiertes Tool) verarbeiten tumor-only NGS-Daten, um SNVs, CNVs und SVs ohne Normalgewebe-Referenz zu identifizieren. Das ist entscheidend für schnelle klinische Entscheidungen, z. B. in MTBs, wo Varianten mit Wissensdatenbanken (z. B. OncoKB, CIViC) abgeglichen werden, um actionable Targets zu finden (z. B. EGFR-Mutation → Tyrosinkinase-Inhibitor). Ähnlich unterstützt die MIRACUM-Pipe (Snakemake-integriert) WES/tNGS-Analysen für MTBs, inklusive Visualisierung und Report-Generierung.

##### Praktische Integration in der Bioscience

- Bioscience als Brücke: Die Biowissenschaften liefern die molekularen Grundlagen (z. B. Krebsbiologie: Onkogene, Tumorsuppressoren) und Tools (z. B. Multi-OMICS-Integration von Genomik + Proteomik). Snakemake operationalisiert das: Es verbindet experimentelle Bioscience-Daten mit klinischer Onkologie, z. B. durch Automatisierung von Varianten-Filternung (z. B. nach Allelfrequenz oder Pathogenitäts-Scores via VEP).

- Beispiele aus der Praxis:

  - In Projekten wie dem Heidelberg MASTER-Programm werden Snakemake-Pipelines für WGS/WES genutzt, um epigenetische und chromosomale Veränderungen zu analysieren und Therapien mit Evidenz-Leveln (z. B. NCT m1–m4) zuzuordnen.

  - Fortschritte: Kombination mit AI (z. B. für Vorhersage von Varianten-Effekten) in Snakemake-Workflows verbessert die Präzision, reduziert Fehlinterpretationen und beschleunigt die Translation von Lab zu Klinik.

##### Vorteile und Herausforderungen

- Vorteile: Erhöhte Effizienz (z. B. von Wochen auf Stunden), Reproduzierbarkeit (wichtig für FDA/EMA-Zulassungen) und Personalisierung (z. B. 20–30 % der Patienten profitieren von targeted Therapies).

- Herausforderungen: Datenvolumen (Big Data in Bioscience), Standardisierung (verschiedene NGS-Plattformen) und Ethik (Datenschutz in Präzisionsmedizin). Snakemake adressiert das durch modulare Erweiterbarkeit.

Zusammengefasst: Bioscience stellt die wissenschaftliche Basis, Snakemake das technische Rückgrat für automatisierte Analysen, und molekulare Präzisionsonkologie die klinische Anwendung – zusammen ermöglichen sie, dass molekulare Tumorprofile zu maßgeschneiderten Krebsbehandlungen führen.