molekularbiologische Ursachen der Alzheimer-Erkrankung

Die Erforschung

der molekularbiologischen Ursachen der Alzheimer-Krankheit ist ein komplexes und sich ständig weiterentwickelndes Feld. Man geht heute von einem multifaktoriellen Geschehen aus, bei dem mehrere Prozesse zusammenwirken.

Die zwei historisch und pathologisch zentralen Ursachen sind die Amyloid-Kaskaden-Hypothese und die Tau-Pathologie. Neuere Forschungen fügen wichtige Aspekte wie Neuroinflammation und den Beitrag des Immunsystems hinzu.

Hier ist eine detaillierte Erklärung der wichtigsten molekularen Ursachen:

1. Die Amyloid-Kaskaden-Hypothese (Der "Auslöser")

Diese Hypothese postuliert, dass eine Ungleichheit in der Produktion und Clearance des Amyloid-β-Peptids (Aβ) der entscheidende, initiale Auslöser ist, der eine Kaskade weiterer schädlicher Ereignisse in Gang setzt.

Molekularer Ablauf:· Ausgangspunkt: APP (Amyloid Precursor Protein): Dieses große Transmembranprotein ist normalerweise in den Neuronen vorhanden und hat wahrscheinlich Funktionen bei der Zelladhäsion und -reparatur.· Proteolyse (Spaltung) von APP: APP wird normalerweise von Enzymen (Proteasen) geschnitten.

Es gibt zwei Hauptwege: 1. Der nicht-amyloidogene Weg: APP wird zunächst von der α-Sekretase geschnitten, was zur Entstehung löslicher, unschädlicher Fragmente führt. Dies ist der dominante Weg im gesunden Gehirn.

2. Der amyloidogene Weg (Problemweg): APP wird nacheinander von der β-Sekretase (BACE1) und dann von der γ-Sekretase geschnitten. Dies führt zur Freisetzung von Amyloid-β-Peptiden verschiedener Länge, vor allem Aβ40 (länger, weniger klebrig) und Aβ42 (kürzer, sehr klebrig).·

Die Entstehung von Plaques: · Bei Alzheimer ist das Gleichgewicht gestört. Es wird mehr Aβ42 produziert oder es wird weniger effizient abgebaut und entsorgt ("Clearance"). · Aβ42 neigt stark zur Aggregation: Es klumpt zuerst zu löslichen Oligomeren, die hochtoxisch für Synapsen sind. · Diese Oligomere lagern sich weiter zu unlöslichen Fibrillen zusammen, die sich schließlich außerhalb der Neuronen als senile Plaques ablagern.·

Die eigentliche Toxizität: Heute geht man davon aus, dass nicht die großen, dichten Plaques die primäre Schädigung verursachen, sondern die löslichen Aβ-Oligomere dazwischen. Sie stören die synaptische Übertragung, beeinträchtigen die Lern- und Gedächtnisfunktion und lösen entzündliche Prozesse aus.

Genetische Evidenz: Die Hypothese wird durch die Genetik der seltenen, familiären Form von Alzheimer (weniger als 5% der Fälle) gestützt. Betroffene haben Mutationen in genau den Genen, die am amyloidogenen Weg beteiligt sind:· APP-Gen: Mutationen, die die Aβ-Produktion erhöhen.·

Presenilin-Gene (PSEN1, PSEN2): Presenilin ist die katalytische Untereinheit der γ-Sekretase. Mutationen verändern deren Aktivität, sodass mehr Aβ42 produziert wird.

2. Die Tau-Pathologie (Die "Konsequenz" im Zellinneren)

Während Aβ-Plaques extrazellulär liegen, spielt sich die Tau-Pathologie intrazellulär ab. Sie korreliert oft enger mit dem kognitiven Abbau.· Normale Funktion von Tau: Tau ist ein Mikrotubuli-assoziiertes Protein. Es bindet an Mikrotubuli (die "Schienen" des Zellskeletts) und stabilisiert sie, was für den intrazellulären Transport von Nährstoffen und Organellen entscheidend ist.· Pathologische Veränderung: Hyperphosphorylierung: · Bei Alzheimer wird das Tau-Protein übermäßig mit Phosphatgruppen beladen (hyperphosphoryliert). Dies geschieht durch ein Ungleichgewicht zwischen Kinasen (die Phosphat anhängen) und Phosphatasen (die Phosphat entfernen). · Durch die Hyperphosphorylierung löst sich Tau von den Mikrotubuli. Die Mikrotubuli fallen auseinander, was den axonalen Transport zum Erliegen bringt. Die Zelle kann nicht mehr richtig versorgt werden.· Die Entstehung von Neurofibrillären Bündeln (Tangles): · Die hyperphosphorylierten Tau-Proteine aggregieren zu Paarhelical Filaments und schließlich zu dichten, unlöslichen Knäueln innerhalb der Neuronen – den neurofibrillären Bündeln. · Neurone, die diese Bündel enthalten, können ihre Funktion nicht mehr aufrechterhalten und sterben ab. Der Zelltod führt zur Hirnatrophie (Schrumpfung des Gehirns).Zusammenhang: Die Aβ-Pathologie (Plaques) triggert wahrscheinlich die Tau-Pathologie (Tangles). Aβ-Oligomere können intrazelluläre Signalkaskaden aktivieren, die zur Hyperphosphorylierung von Tau führen. Tau ist somit der "Vollstrecker" des neuronalen Zelltods.

3. Neuroinflammation (Der "Brandbeschleuniger")

Die Rolle der Entzündung im Gehirn wird immer bedeutender.· Mikroglia sind die Immunzellen des Gehirns. Ihre Aufgabe ist es, Abfall (wie überschüssiges Aβ) zu beseitigen und Infektionen zu bekämpfen.· Bei Alzheimer sind die Mikroglia chronisch aktiviert, vermutlich als Reaktion auf Aβ-Ablagerungen und Zelltrümmer.· Zunächst ist diese Aktivierung protektiv. Dauert sie jedoch an, werden die Mikroglia dysfunktional ("erschöpft").· Sie produzieren dann kontinuierlich entzündungsfördernde Zytokine (wie TNF-α, IL-1β), die die Neuronen und Synapsen zusätzlich schädigen. Diese chronische Entzündung trägt maßgeblich zum Krankheitsfortschritt bei.

4. Weitere molekulare Faktoren·

Apolipoprotein E (ApoE): Das APOE-ε4-Allel ist der stärkste genetische Risikofaktor für die sporadische, häufigste Form von Alzheimer. Das ApoE4-Protein scheint die Clearance von Aβ aus dem Gehirn zu verschlechtern und die Aggregation zu fördern. Es steht auch mit Entzündungsprozessen in Verbindung.· Gestörte Proteinhomöostase: Die Mechanismen, die fehlgefaltete Proteine beseitigen (das Ubiquitin-Proteasom-System und die Autophagie), sind bei Alzheimer beeinträchtigt. Dies führt zur Akkumulation von toxischen Proteinaggregaten.· Mitochondriale Dysfunktion und oxidativer Stress: Die Energieproduktion in den Mitochondrien ist gestört, was zur Produktion schädlicher reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) führt, die Zellbestandteile schädigen.

Zusammenfassende Darstellung des molekularen Geschehens

Hauptprozess Schlüsselmoleküle Pathologischer Mechanismus KonsequenzAmyloid-Pathologie APP, BACE1, γ-Sekretase, Aβ42 Überproduktion/verminderte Clearance von Aβ42 -> Bildung toxischer Oligomere und Plaques Auslöser: Synaptische Dysfunktion, Auslösung von Entzündung und Tau-PathologieTau-Pathologie Tau-Protein, Kinasen/Phosphatasen Hyperphosphorylierung von Tau -> Aggregation zu Neurofibrillären Bündeln

Vollstrecker: Zusammenbruch des Zellskeletts, Transportstörung, neuronaler Zelltod

Neuroinflammation Mikroglia, Zytokine (TNF-α, IL-1β) Chronische Aktivierung der Mikroglia -> Freisetzung neurotoxischer Entzündungsmediatoren Brandbeschleuniger: Verstärkung der Schädigung von Neuronen und Synapsen

Genetische Risikofaktoren APP, PSEN1/2 (familiär), APOE-ε4 (sporadisch) Direkte Beeinflussung der Aβ-Produktion (familiär) oder Clearance (ApoE4) Erhöhte Anfälligkeit für die oben genannten Prozesse

Fazit: Die molekularbiologischen Ursachen von Morbus Alzheimer sind ein sich selbst verstärkender Teufelskreis. Ein initiales Ungleichgewicht in der Aβ-Homöostase (ausgelöst durch Genetik, Alterung oder andere Faktoren) löst eine Kaskade aus: toxische Aβ-Oligomere schädigen Synapsen, aktivieren Mikroglia (Entzündung) und führen zur Hyperphosphorylierung von Tau. Die Tau-Pathologie zerstört dann von innen heraus das Neuron, was letztendlich zum Zelltod und zum klinischen Bild der Demenz führt. Ein therapeutischer Ansatz muss daher idealerweise an mehreren Stellen dieser Kaskade gleichzeitig ansetzen.