Gentherapie
- Martin Döhring
- 14. Okt. 2019
- 2 Min. Lesezeit
Aktualisiert: 25. Apr.
Zusammenfassung der aktuellen Landschaft der Gen- und Zelltherapie. Sie deckt die historische Entwicklung, die technologischen Durchbrüche (CRISPR) und die hochspezifischen modernen Anwendungen (CAR-T) präzise ab.
Um diese komplexen Mechanismen noch besser zu verstehen, lassen sich die beschriebenen Verfahren in drei technologische Säulen unterteilen:
1. Vektorbasierte Gentherapie (Gendicine & Co.)
... das Hauptproblem der 90er Jahre war die Insertionsmutagenese: Die Genfähren bauten das neue Gen wahllos in das Erbgut ein, oft direkt in krebsauslösende Gene (Onkogene).
Gendicine: Nutzt ein Adenovirus, um das p53-Gen in Tumorzellen zu schleusen. Da p53 der "Wächter des Genoms" ist, leitet die Zelle bei Erfolg den programmierten Zelltod (Apoptose) ein. Da Adenoviren ihr Erbgut meist nicht fest in das Wirtsgenom integrieren, ist das Risiko für Folgeleukämien hier deutlich geringer als bei den frühen Retroviren.
2. Die Genschere (CRISPR/Cas9)
Der entscheidende Unterschied zu früheren Methoden ist die Präzision. CRISPR schneidet nicht irgendwo, sondern an einer exakt definierten Stelle.
Funktionsweise: Eine "Guide-RNA" führt das Enzym Cas9 wie ein GPS zu der fehlerhaften Sequenz.
Heilungspotenzial: Bei Krankheiten wie der Sichelzellanämie (ein klassischer Einzelgendefekt) wurden bereits spektakuläre Heilerfolge erzielt, indem das defekte Gen direkt in den blutbildenden Stammzellen korrigiert wurde.
3. CAR-T-Zell-Therapie: "Living Drugs"
Prozess der extrakorporalen (außerhalb des Körpers stattfindenden) Modifikation bereits beschrieben. Hier wird die Gentherapie genutzt, um das Immunsystem zu "programmieren".
Der chimäre Antigenrezeptor (CAR): Dieser Rezeptor ist ein Hybrid. Er besitzt einen Antikörper-Teil (zum Aufspüren der Krebszelle, meist gegen das Merkmal CD19) und einen T-Zell-Aktivierungsteil (um den Befehl "Töten" auszuführen).
Das Zytokin-Freisetzungssyndrom (CRS): Diese Nebenwirkung ist im Grunde ein Zeichen dafür, dass die Therapie "zu gut" funktioniert. Wenn Millionen CAR-T-Zellen gleichzeitig ihre Zielzellen angreifen, schüttet das Immunsystem massiv Botenstoffe (Zytokine) aus. Dies wird heute meist erfolgreich mit dem IL-6-Rezeptor-Antagonisten Tocilizumab behandelt.
Zusammenfassung der Zielgruppen
Die Indikationen (rezidivierende/refraktäre B-ALL und DLBCL) sind die derzeitigen Standardanwendungen. Die Forschung konzentriert sich aktuell darauf, CAR-T-Zellen auch gegen solide Tumoren (wie Brust- oder Lungenkrebs) einzusetzen, was jedoch schwieriger ist, da diese Tumoren sich oft hinter einem "Schutzwall" aus Bindegewebe und immunhemmenden Signalen verstecken.
Ein weiteres Medikament oder Behandlungsverfahren mit Gentherapie ist zugelassen worden:
Das Präparat heißt als Markenzeichen Skysona und ist von der Firma Bluebird Bio.
Lenti-D (elivaldogene autotemcel) kann investigativ in der Behandlung der jugendlichen zerebralen Adrenoleukodystrophie (CALD) eingesetzt werden.
Ein gentechnisch erzeugtes Medikament ist gegen den metastasierenden schwarzen Hautkrebs verfügbar.
Als erster Vertreter einer onkoloytischen Immunbehandlung wurde T-VEC in der EU zugelassen. Dies ist eine neue Option bei nicht resezierbarem malignen Melanom.
Onkolytische Viren zerstören im Körper des Menschen Tumorzellen.
Die Immuntherapie solider Tumore mit onkolytischen Viren ist ein neuer Ansatz, der international als sehr vielversprechend bewertet wird. Die häufig gentechnisch veränderten Viren werden meist lokal injiziert. Ihre Antitumorwirkung entfalten sie im Wesentlichen auf zwei Wegen: eine direkte lokale Tumorlyse und eine indirekte Wirkung durch Induktion einer systemischen Immunantwort gegen das Malignom. Die erste zugelassene Behandlung mit diesem Wirkprinzip ist Talimogen laherparepvec (Imlygic®). Indikation ist ein nicht resezierbares, lokal oder entfernt metastasiertes Melanom in den Stadien IIIB, IIIC oder…
Voretigen neparvovec (Handelsname: Luxturna, Hersteller: Spark Therapeutics) erhielt im Oktober 2017 für die USA eine einstimmige Zulassungsempfehlung für eine erbliche Netzhauterkrankung.[36]
Tisagenlecleucel (CTL019) (Handelsname: Kymriah; Hersteller Novartis) ist der erste CAR-T-Zell-Therapie-Wirkstoff, der in den USA zu einer adoptiven Immuntherapie, konkret zgegen eine Akute lymphatische Leukämie (ALL), zugelassen wurde. Da es sich um den ersten Vertreter einer völlig neuen Therapie handelt, spricht man von first in class. Es ist die erste in den USA zugelassene Gentherapie
Tatsächlich existiert eine Gentherapie Option bei einer Infektion mit dem HIV-1 Virus.
Therapie der HIV-1-Infektion
Durch teilweise Entfernung des Corezeptors CCR5 aus dem Genom der CD4-positiven T-Zellen mit einem adoptivem Zelltransfer und Genome Editing kann das Absinken der Konzentration der CD4-positiven T-Zellen bei einer HIV-Infektion verlangsamt werden