Die Immunantwort gegen Tumore: Eine Übersicht über die Signalwege

Die Immunantwort gegen Tumore, auch als Tumorimmunologie bekannt, ist ein komplexer Prozess, bei dem das Immunsystem abnormale Zellen erkennt und eliminiert. Tumore entstehen oft durch genetische Veränderungen, die sie von gesunden Zellen unterscheiden (z. B. durch Neoantigene). Das Immunsystem nutzt eine Kombination aus angeborener (innate) und adaptiver (adaptive) Immunität, um gegen sie vorzugehen. Allerdings entwickeln Tumore Mechanismen, um diese Antwort zu unterdrücken, oft über hemmende Signalwege. Im Folgenden erkläre ich die wichtigsten Signalwege schrittweise, basierend auf etablierten wissenschaftlichen Erkenntnissen.

1. Grundlagen der Immunerkennung von Tumoren

• Antigen-Präsentation: Tumore werden erkannt, wenn ihre Antigene (z. B. mutierte Proteine) von antigenpräsentierenden Zellen (APCs) wie dendritischen Zellen (DCs) aufgenommen und über den Major Histocompatibility Complex (MHC) präsentiert werden. MHC-Klasse-I präsentiert Antigene an CD8+-T-Zellen (zytotoxische T-Zellen), die Tumore direkt angreifen, während MHC-Klasse-II an CD4+-Helfer-T-Zellen bindet, die die Antwort koordinieren.

• Signalwege involviert: Die Aktivierung von DCs erfolgt über Pattern Recognition Receptors (PRRs) wie Toll-like Receptors (TLRs) oder STING (Stimulator of Interferon Genes). Diese Wege führen zur Produktion von Typ-I-Interferonen (IFN-α/β), die über den JAK-STAT-Signalweg die Expression von MHC und Costimulatoren wie CD80/CD86 fördern. Dies aktiviert T-Zellen in Lymphknoten.

2. Angeborene Immunität: Erste Linie der Verteidigung

• Beteiligte Zellen: Natürliche Killerzellen (NK-Zellen) und Makrophagen erkennen Tumore ohne vorherige Sensibilisierung. NK-Zellen greifen Zellen an, die MHC-I verloren haben (ein häufiger Tumor-Evasionsmechanismus), und setzen Perforin und Granzyme frei.

• Wichtige Signalwege:

  • NKG2D-Rezeptor-Weg: Aktiviert NK-Zellen durch Bindung an Stress-Liganden auf Tumorzellen (z. B. MICA/MICB), was zu Cytokin-Freisetzung (IFN-γ) und Apoptose-Induktion führt.

  • TLR- und STING-Wege: In Makrophagen und DCs erkennen diese DNA/RNA aus absterbenden Tumorzellen und aktivieren NF-κB (Nuclear Factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells), was zur Produktion proinflammatorischer Cytokine wie TNF-α, IL-1 und IL-6 führt. NF-κB reguliert die Entzündungsreaktion und fördert die Rekrutierung weiterer Immunzellen.

  • Inflammasome-Weg: Aktiviert Caspase-1, was IL-1β und IL-18 freisetzt, um die Immunantwort zu verstärken.

Diese Wege sind entscheidend für die Initialisierung einer Entzündung im Tumormikroumfeld (TME), die adaptive Immunität einleitet.

3. Adaptive Immunität: Spezifische und langanhaltende Antwort

• T-Zell-Aktivierung: CD8+-T-Zellen (CTLs) und CD4+-T-Zellen werden aktiviert, wenn TCR (T-Zell-Rezeptor) an MHC-gebundene Antigene bindet, plus Costimulation (z. B. CD28-B7-Interaktion).

• Schlüssel-Signalwege:

  • PI3K/AKT/mTOR-Weg: Fördert T-Zell-Proliferation und Überleben nach IL-2-Stimulation. mTOR (mechanistic Target of Rapamycin) reguliert metabolische Umprogrammierung, die für effektive T-Zell-Funktion notwendig ist.

  • JAK-STAT-Weg: IFN-γ (von NK- oder T-Zellen produziert) bindet an Rezeptoren und aktiviert STAT1/3, was die Expression zytotoxischer Gene (z. B. Granzyme B) in CTLs induziert.

  • Notch-Signalweg: Reguliert T-Zell-Differenzierung und Entzündung; in Tumoren kann er sowohl fördernd als auch hemmend wirken, je nach Kontext.

• B-Zellen und Antikörper: B-Zellen produzieren Antikörper gegen Tumorantigene, die ADCC (Antibody-Dependent Cellular Cytotoxicity) durch NK-Zellen auslösen.

4. Hemmende Signalwege und Tumor-Evasion

Tumore unterdrücken die Immunantwort, um zu überleben. Dies geschieht durch:

• Immune Checkpoints:

  • PD-1/PD-L1-Weg: PD-L1 auf Tumorzellen bindet an PD-1 auf T-Zellen, was die T-Zell-Aktivierung hemmt und Apoptose induziert. Dies ist eine “Bremsfunktion” des Immunsystems, die Tumore ausnutzen.

  • CTLA-4-Weg: Konkuriert mit CD28 um B7-Liganden und hemmt T-Zell-Aktivierung frühzeitig.

• Onkogene Wege im Tumor: RAS/RAF/MAPK oder PI3K im Tumor selbst reduzieren MHC-Expression und rekrutieren immunosuppressive Zellen wie regulatorische T-Zellen (Tregs) oder myeloische Suppressorzellen (MDSCs).

• Cytokin-Regulation: Tumore produzieren TGF-β oder IL-10, die anti-inflammatorische Wege aktivieren und NF-κB in suppressiven Modi schalten.

5. Therapeutische Implikationen

Moderne Immuntherapien zielen auf diese Wege ab:

• Checkpoint-Inhibitoren: Antikörper gegen PD-1/PD-L1 (z. B. Pembrolizumab) heben die Bremse auf und verstärken die T-Zell-Antwort.

• CAR-T-Zellen: Genetisch modifizierte T-Zellen umgehen hemmende Wege.

• Agonisten für innate Wege: Stimulieren TLR oder STING, um die TME umzuprogrammieren.

Zusammenfassend ist die Immunantwort gegen Tumore ein dynamisches Netzwerk aus aktivierenden (z. B. NF-κB, JAK-STAT) und hemmenden (z. B. PD-1) Signalwegen. Der Erfolg hängt vom Gleichgewicht im TME ab. Bei fortgeschrittenen Tumoren überwiegen oft suppressive Mechanismen, was Immuntherapien notwendig macht.