Death Receptor Signaling bei induzierter Apoptose

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Death Receptor Signaling ist ein zentraler Mechanismus der extrinsischen Apoptose (programmierter Zelltod), der über spezielle membranständige Rezeptoren auf der Zelloberfläche ausgelöst wird. Diese Rezeptoren gehören zur TNF-Rezeptor-Superfamilie (Tumor Necrosis Factor Receptor), die charakteristische Todesdomänen (Death Domains, DD) besitzen.

Ablauf des Death Receptor Signaling bei induzierter Apoptose:

1. Ligandenbindung

   • Liganden wie FasL (Fas-Ligand), TNF-α oder TRAIL binden an ihre spezifischen Todesrezeptoren (Fas/CD95, TNFR1, DR4/DR5).

   • Dies führt zur Trimerisierung der Rezeptoren.

2. Rekrutierung von Adaptorproteinen

   • Über die Todesdomänen (DD) der Rezeptoren werden Adapterproteine rekrutiert, v. a. FADD (Fas-Associated protein with Death Domain).

   • Gemeinsam bilden sie den DISC (Death-Inducing Signaling Complex).

3. Aktivierung der Initiator-Caspasen

   • Am DISC lagern sich inaktiven Vorstufen der Caspase-8 (und Caspase-10 beim Menschen) an.

   • Durch Autoproteolyse werden diese Initiator-Caspasen aktiviert.

4. Signalweiterleitung

   • Die aktive Caspase-8 aktiviert Effektor-Caspasen (z. B. Caspase-3, -6, -7), die den apoptotischen Zerfall der Zelle einleiten.

   • Zusätzlich kann Caspase-8 das mitochondriale (intrinsische) System aktivieren, indem es Bid zu tBid spaltet → Freisetzung von Cytochrom c aus den Mitochondrien → Verstärkung der Apoptose.

5. Zelltod

   • Es folgt die typische apoptotische Morphologie: Membranblebbing, DNA-Fragmentierung, Bildung apoptotischer Körperchen, die dann phagozytiert werden.

Klinische Bedeutung

• Krebs: Tumorzellen entkommen häufig dem Death Receptor Signaling (z. B. durch Mutation von Fas oder Überexpression von FLIP, einem Caspase-8-Inhibitor).

• Therapie: Substanzen wie TRAIL-Agonisten oder Antikörper gegen DR4/DR5 werden experimentell genutzt, um Krebszellen gezielt über diesen Weg in den Zelltod zu schicken.

• Immunabwehr: Cytotoxische T-Zellen nutzen FasL-Fas-Signaling, um infizierte oder entartete Zellen zu eliminieren.

👉 Kurz gesagt: Death Receptor Signaling ist der extrinsische Signalweg der Apoptose, bei dem Todesrezeptoren auf der Zelloberfläche über Ligandenbindung und Caspase-Aktivierung das programmierte Selbstmordprogramm der Zelle starten.