Death Receptor Signaling bei induzierter Apoptose

Death Receptor Signaling ist ein zentraler Mechanismus der extrinsischen Apoptose (programmierter Zelltod), der über spezielle membranständige Rezeptoren auf der Zelloberfläche ausgelöst wird. Diese Rezeptoren gehören zur TNF-Rezeptor-Superfamilie (Tumor Necrosis Factor Receptor), die charakteristische Todesdomänen (Death Domains, DD) besitzen.

Ablauf des Death Receptor Signaling bei induzierter Apoptose:

1. Ligandenbindung

   • Liganden wie FasL (Fas-Ligand), TNF-α oder TRAIL binden an ihre spezifischen Todesrezeptoren (Fas/CD95, TNFR1, DR4/DR5).

   • Dies führt zur Trimerisierung der Rezeptoren.

2. Rekrutierung von Adaptorproteinen

   • Über die Todesdomänen (DD) der Rezeptoren werden Adapterproteine rekrutiert, v. a. FADD (Fas-Associated protein with Death Domain).

   • Gemeinsam bilden sie den DISC (Death-Inducing Signaling Complex).

3. Aktivierung der Initiator-Caspasen

   • Am DISC lagern sich inaktiven Vorstufen der Caspase-8 (und Caspase-10 beim Menschen) an.

   • Durch Autoproteolyse werden diese Initiator-Caspasen aktiviert.

4. Signalweiterleitung

   • Die aktive Caspase-8 aktiviert Effektor-Caspasen (z. B. Caspase-3, -6, -7), die den apoptotischen Zerfall der Zelle einleiten.

   • Zusätzlich kann Caspase-8 das mitochondriale (intrinsische) System aktivieren, indem es Bid zu tBid spaltet → Freisetzung von Cytochrom c aus den Mitochondrien → Verstärkung der Apoptose.

5. Zelltod

   • Es folgt die typische apoptotische Morphologie: Membranblebbing, DNA-Fragmentierung, Bildung apoptotischer Körperchen, die dann phagozytiert werden.

Klinische Bedeutung

• Krebs: Tumorzellen entkommen häufig dem Death Receptor Signaling (z. B. durch Mutation von Fas oder Überexpression von FLIP, einem Caspase-8-Inhibitor).

• Therapie: Substanzen wie TRAIL-Agonisten oder Antikörper gegen DR4/DR5 werden experimentell genutzt, um Krebszellen gezielt über diesen Weg in den Zelltod zu schicken.

• Immunabwehr: Cytotoxische T-Zellen nutzen FasL-Fas-Signaling, um infizierte oder entartete Zellen zu eliminieren.

👉 Kurz gesagt: Death Receptor Signaling ist der extrinsische Signalweg der Apoptose, bei dem Todesrezeptoren auf der Zelloberfläche über Ligandenbindung und Caspase-Aktivierung das programmierte Selbstmordprogramm der Zelle starten.