CAR-T-Zelltherapie

... die CAR

-T-Zelltherapie ist eine der spannendsten modernen Immuntherapien. Ich erkläre sie dir Schritt für Schritt auf molekularer Ebene:

 Grundidee

• Normale T-Zellen erkennen Zielzellen über ihren T-Zellrezeptor (TCR), der aber MHC-abhängig ist.

• Tumorzellen tarnen sich oft, indem sie MHC-Moleküle herunterregulieren oder Immun-Checkpoints aktivieren → Immunsystem „sieht“ sie nicht.

• CAR-T (Chimeric Antigen Receptor T cells) umgehen dieses Problem: Man rüstet T-Zellen künstlich mit einem synthetischen Rezeptor aus, der direkt ein Tumorantigen auf der Zelloberfläche erkennt – ohne MHC.

⚗️ Molekulare Struktur des CAR (Chimeric Antigen Receptor)

1. Extrazelluläre Domäne (Erkennung)

   • Meist ein scFv (single-chain variable fragment), abgeleitet von einem Antikörper.

   • Bindet hochspezifisch an ein Oberflächenantigen auf der Krebszelle (z. B. CD19 bei B-Zell-Leukämien).

2. Spacer/Hinge-Region

   • Flexible Verbindung, die den Abstand zum Zielprotein reguliert.

   • Beeinflusst, wie gut der CAR Zugang zum Antigen hat.

3. Transmembrandomäne

   • Verankert den Rezeptor in der T-Zellmembran.

4. Intrazelluläre Signaldomänen

   • CD3ζ-Motiv: zentrale TCR-Signalkaskade → Aktivierung von Lck, ZAP70, LAT, PLCγ → Calciumfreisetzung, NFAT-Aktivierung.

   • Kostimulatorische Domänen (z. B. CD28, 4-1BB) verstärken Signalwege:

     • CD28 → PI3K–AKT–mTOR (Proliferation, Überleben).

     • 4-1BB → NF-κB, TRAF2 (langfristige Persistenz).

Signaltransduktion in einer CAR-T Zelle

1. Antigenbindung

   • scFv bindet z. B. an CD19 auf einer Leukämiezelle.

   • Konformationsänderung aktiviert die intrazellulären ITAM-Motive im CD3ζ.

2. Kaskade

   • Lck phosphoryliert die ITAMs → Rekrutierung von ZAP70.

   • Aktivierung von LAT/SLP76 Komplex → Signalverzweigung.

3. Downstream-Signalwege

   • PLCγ → IP3 → Calciumfreisetzung → NFAT-Transkriptionsfaktor (Zytokinproduktion, IL-2).

   • Ras/MAPK (ERK Pathway) → Proliferation.

   • PI3K–AKT–mTOR → Überleben, Anti-Apoptose.

   • NF-κB Aktivierung → Entzündungsantwort.

4. Funktionelles Ergebnis

   • Zytotoxische Moleküle (Perforin, Granzym B) werden freigesetzt → Tumorzelle stirbt.

   • FasL–Fas Interaktion induziert Apoptose in Zielzellen.

   • Massive Zytokinfreisetzung (IL-2, IFN-γ, TNF-α) → Verstärkung der Immunantwort.

Effekte auf Tumorzellen

• Direkte Lyse durch Perforin/Granzyme.

• Induktion von Apoptose über Death-Rezeptoren.

• Langfristige Immunüberwachung: persistierende CAR-T Zellen zirkulieren und eliminieren Rezidivzellen.

⚠️ Molekulare Herausforderungen

• Zytokinsturm (CRS): Überaktivierung von NFAT/NF-κB → massive Zytokinfreisetzung.

• Antigenverlust: Tumorzellen können Zielantigen (z. B. CD19) verlieren → Escape.

• Tumormikroumgebung: Immunsuppressive Zytokine (TGF-β, IL-10) dämpfen CAR-T Aktivität.

Zusammenfassung auf Molekülebene:

CAR-T Zellen sind im Prinzip lebende Designer-Antikörper mit T-Zell-Killermaschine. Sie koppeln ein antigenbindendes Antikörperfragment direkt mit der TCR-Signalkaskade, sodass bei Antigenkontakt eine volle T-Zellaktivierung erfolgt → Proliferation, Zytokinausschüttung, Tumorzelllyse.