Apoptose - Antikörper treiben Krebszellen in den Zelltod

Schauen wir uns das Schritt für Schritt auf molekularer Ebene an: Es gibt mehrere Konzepte, wie Antikörper gezielt Apoptose in Krebszellen auslösen können.

1. Direkte Bindung an Todesrezeptoren (death receptor signaling)

• Einige Antikörper sind gegen Todesrezeptoren der TNF-Rezeptor-Superfamilie gerichtet, z. B. TRAIL-R1 (DR4) oder TRAIL-R2 (DR5).

• Diese Rezeptoren sitzen auf der Oberfläche von Tumorzellen.

• Wenn ein Antikörper sie kreuzvernetzt, werden sie aktiviert → DISC (death-inducing signaling complex) bildet sich.

• DISC rekrutiert FADD (Fas-associated death domain protein) und Pro-Caspase-8.

• Caspase-8 wird aktiviert → aktiviert Caspase-3 → Zelle geht in Apoptose.

2. Indirekte Auslösung über Wachstumsrezeptoren

• Viele therapeutische Antikörper (z. B. Trastuzumab gegen HER2, Cetuximab gegen EGFR) blockieren Wachstumsfaktor-Rezeptoren.

• Normalerweise liefern diese Rezeptoren Survival-Signale (PI3K/AKT, MAPK).

• Antikörper hemmen diese Signale → das Gleichgewicht kippt Richtung Pro-Apoptose.

• Gleichzeitig können Tumorzellen dadurch empfindlicher gegenüber Chemotherapie oder Immuneffektorzellen werden.

3. Antikörper-abhängige zelluläre Zytotoxizität (ADCC)

• Therapeutische Antikörper binden an ein Tumorantigen (z. B. CD20 bei Lymphomen → Rituximab).

• Ihr Fc-Teil wird von Fcγ-Rezeptoren auf NK-Zellen, Makrophagen oder Granulozyten erkannt.

• NK-Zellen setzen Perforin und Granzym B frei.

  • Perforin bildet Poren.

  • Granzyme aktivieren Caspase-3 direkt oder über die mitochondriale Achse (Bid → Bax/Bak → Cytochrom c).

• Das resultiert in Apoptose der Tumorzelle.

4. Komplementaktivierung (CDC)

• Manche Antikörper aktivieren Komplement (klassischer Weg → C1q bindet Fc).

• Endprodukt ist MAC (membrane attack complex) → kann Zellen direkt zerstören.

• Zusätzlich fördert Komplement die Phagozytose und verstärkt apoptotische Signalwege.

5. Mitochondrialer Weg (intrinsische Apoptose)

• Indirekt: Durch Blockade von Survival-Signalen oder durch crosslinking bestimmter Oberflächenantigene (z. B. CD20 durch Rituximab).

• Es kommt zur Aktivierung von Bax/Bak → Mitochondrien setzen Cytochrom c frei.

• Cytochrom c + Apaf-1 + dATP → Apoptosom → Caspase-9 → Caspase-3 → Apoptose.

🔑 Kurz gesagt: Antikörper können Tumorzellen über mehrere Ebenen in die Apoptose treiben:

• direkt durch Aktivierung von Todesrezeptoren,

• indirekt durch Blockade von Überlebenssignalen,

• durch Immunzellen (ADCC) oder Komplement,

• und über mitochondriale Kaskaden.