KI-basierte Molekül-Vorhersage-Pipeline

KI-basierte Molekül-Vorhersage-Pipeline, die potenzielle MDM2-Inhibitoren (d.h. kleine Moleküle, die die MDM2–p53-Interaktion blockieren und so p53 reaktivieren können) vorschlägt und priorisiert. Ich bleibe absichtlich auf der computational / in-silico Ebene (keine Synthese- oder Labor-Anweisungen) und verlinke kurz die wichtigsten Datenque

llen und Forschungsbefunde. (ebi.ac.uk)

1) Kurz-Überblick / Ausgangspunkt (Wissenschaftliche Fakten)

• Zielprotein: MDM2 (E3 ubiquitin ligase, p53-Interaktionsstelle) — ChEMBL Target-IDs und UniProt sind gut dokumentiert; dort findet man Bioaktivitätsdaten (IC₅₀, Kᵢ etc.). (ebi.ac.uk)

• Bekannte Referenzliganden (Benchmarks): Nutlin-3, AMG-232 (Navtemadlin) / Milademetan u. a. — gute Vergleichswerte und Strukturen in PubChem/ChEMBL. (PubChem)

2) Daten (Fundament jeder ML-Vorhersage)

Empfohlene Datenquellen:

• ChEMBL: Bioaktivitäten gegen MDM2 (z. B. CHEMBL5023/CHEMBL3600279). (lade alle Aktivitäten mit Standard-Werten wie IC50, Ki). (ebi.ac.uk)

• PubChem: Strukturen und ergänzende Datensätze für bekannte MDM2-Liganden. (PubChem)

• Forschungsartikel / Open repositories / GitHub-Pipelines für MDM2 (z. B. existierende MDM2-pipelines und Arbeiten zur Datensäuberung). (GitHub)

Wichtig: Datenbereinigung (standardisiere SMILES, entferne Duplikate, Aggregiere mehrere IC₅₀-Messungen in pIC50, entferne nicht-humane Assays wenn nötig). Studien zeigen, dass sauberes Labeling die ML-Genauigkeit stark erhöht. (MDPI)

3) Feature-Engineering / Darstellungen

Optionen (steigend in Komplexität):

• klassische Fingerprints: ECFP4/ECFP6 (Morgan) — schnell und robust für Baselines.

• Physikochemische Deskriptoren (MW, logP, PSA, H-Donor/Acceptor).

• Sequenzielle/transformer-basierte Embeddings: MolBERT / ChemBERTa (Vortrainierte Modelle).

• Graph-darstellungen: Graph Neural Networks (GNNs) — Message Passing Neural Nets (MPNN), GIN, GCN, D-MPNN — state of the art für Property Prediction.

4) Modell-Architektur (empfohlen)

• Baseline: Random Forest / XGBoost auf ECFP + Deskriptoren (schnell, oft stark).

• Progression: GNN (PyTorch Geometric / DGL) für Regressionsaufgabe (pIC50) oder Klassifikation (aktiv/inaktiv).

• Generativ (für neue Moleküle): Variational Autoencoder (VAE), Junction Tree VAE, oder Graph-Flow/Normalizing Flows; kombinieren mit reinforcement learning / Bayesian optimisation zur Optimierung von Bindungs-Score + ADMET-Penalties.

• Multi-Task: Wenn mehrere Bioaktivitätsdaten (z. B. Zelllinien vs. biochemisch), verwende Multi-Task-NN zur besseren Generalisierung.

5) In-silico Scoring & Filter (Priorisierung)

• Predicted potency (ML-Regression).

• Structure-based rescoring: Docking-Score (z. B. Autodock Vina, Smina) gegen die p53-binding pocket von MDM2 als sekundäre Priorisierung (computational only — keine Experimentanweisungen).

• ADMET-Filters (in-silico Vorhersagen): Lipinski, QED, einfache Tox-Warnungen, hERG-Risiko-Schätzung — schränke Kandidaten auf drug-like ein.

• Synthetic accessibility (SA) score — nur zur Priorisierung (nicht zur Syntheseanleitung).

6) Model-Validierung & Metriken

• Regression: RMSE, MAE, R², Fehler in pIC50-Einheiten.

• Klassifikation: ROC-AUC, PR-AUC, accuracy für Aktiv/Inaktiv.

• Zeitliche oder scaffold-basierte Splits (nicht nur random!) — um Real-World-Generalisation zu testen (z. B. Bemühung, überfitting an chemische Scaffolds zu verhindern).

• Uncertainty estimation (MC-Dropout, ensemble models) für Active Learning.

7) Active Learning Loop (empfohlen)

1. Train initial model auf existierenden Daten.

2. Vorschlag einer diversifizierten Kandidatenliste (generativ oder aus virtuellen Libraries).

3. Scoring + Uncertainty → selektiere Top-K mit hoher predicted potency und hohem Modell-uncertainty.

4. (Optional) In-silico Rescoring (Docking / MD short) → Re-rank.

5. Human medicinal chemist review → dann experimentelle Validierung (in akkreditierten Labors).

8) Tools / Bibliotheken (praktisch)

• Chemie: RDKit (Molekül-Handling, Fingerprints).

• ML: PyTorch (+ PyTorch Geometric) oder TensorFlow / Keras.

• Chem-ML stacks: DeepChem, MolSSI Beispiele.

• Docking (nur in silico): AutoDock Vina / Smina.

• Datenzugang: ChEMBL REST API, PubChem PUG-REST.

• Reproduzierbare Pipelines: MLflow, DVC.(Es gibt Open-Source MDM2-Pipelines auf GitHub als Startpunkte). (GitHub)